Død av celler ved programmert celle død referert til som Apoptose, et gresk ord som betyr "slippe av" eller "fallende av" som i går fra et tre, har vært nylig et emne av intens interesse for biomedisinsk sciences. Apoptose er en veldefinert sekvens med morfologisk endringer av celler som krympe og knipe og deretter fragmentere, slippe liten membran-bundet apoptotic organer, som er phagocytosed av andre celler. Viktigst, intracellular bestanddeler er ikke gitt ut i det extracellular miljøet der de kan ha deleterious effekten på nabokommunene cellene. Tvert imot, har celler som dør i svaret til å ødelegge vev eller andre grunner svært forskjellige morfologisk endringene vanligvis kalt necrosis. Cellene som gjennomgår denne prosessen hovne opp og sprekker, slippe intracellular innholdet, som kan skade omkringliggende celler og ofte føre til betennelser. Apoptosis refererer til en bestemt morfologi en chromatin komprimerer eller coalesces til en heterochromatin i én eller flere massene i kjernen. Det settles vanligvis langs fortsatt er intakt kjernefysiske-membran som er referert til som margination av chromatin. En av de viktige funksjonene i Apoptose er eliminering av celler der DNA skade, feil spredning eller uriktig vedheft til extracellular matrise ikke kan repareres. I kreft celler er mekanisme Apoptose induksjon brutt. Derfor er flere og flere ideer og hypoteser for selektiv inducing Apoptose i kreft celler testet i et økende antall laboratorier over hele verden. Emnet for programmert celle død har nylig diskutert i nesten 80 000 publikasjoner. Som det er kjent, kan celle apoptose være indusert av ulike stress faktorer (f.eks hypoxia, uttrykk for oncogenes, mutasjoner, DNA skade). På den annen side kan Apoptose indusert via interne eller eksterne signaler, for eksempel proteiner. Noen av slike endogen og ytre proapoptotic proteiner har blitt funnet og beskrevet. Sine gener kan brukes i moderne anticancer terapi.
For eksempel øker innføre i kreft celler proapoptotic gener som melankolske, Bcl-X 5 eller E2F-1 betraktelig induksjon av apoptose-programmert celledød. Noen kliniske forsøk bekymring terapeutiske anvendelsen av en 121 aminosyre syrer apoptin stammer fra kyllingen anemi virus (CAV). De siste data tyder på at Apoptose indusert av dette proteinet innebærer caspases, en familie av cysteinyl aspartate-spesifikk proteinases. In vitro resultater viser at apoptin er svært aktiv mot kreft celler uten inducing toksisitet for normale celler. Denne svulst-spesifikke effekten kan forklares med kjernefysiske lokalisering av proteinet inne svulst cellene kreves for sin handling. Videre er apoptin aktiv, slik som p53-mutant, Bcl-2-overexpressing eller BCR ABL uttrykke svulst cellene. Andre undersøkelser viste at E4orf4 leder Apoptose i kreft celler ved å koble med 2A fosfatase (PP2A). Dessverre har induksjon av apoptose ved å innføre gener koding proapoptotic proteiner vært lite kjent.
Én mulig mekanismen er forbundet med ødeleggelse av mitochondrial membraner og konsekvens, urovekkende elektroner transport, oxidative phosphorylation og ATP-syntese. Til slutt, celle-dør men døden er litt annerledes enn som under typisk Apoptose indusert ved caspases grunnet lengre tid av denne prosessen.
Proapoptotic proteiner kan ikke presenteres direkte for kreft celler fordi det finnes ingen spesifikke reseptorene. De transporteres gjennom membraner i komplekser av spesielle fusion proteiner kalles immunrespons. Andre metoden er å innføre dem som gener av vektorer, og denne tilnærmingen har vært allerede anvendt. Kliniske forsøk er for tiden i gang å teste effektiviteten av nye Apoptose-utløser stoffer. Et stort antall adenoviral agenter er under bygget, inkludert replikering inhabil og replikering selektive oncolytic adenoviruses. En av dem er ONYX-015, replikering kompetente virus genetisk utviklet til å replisere selektivt i og lyse p53 dårlig kreft celler. Andre agent, INGN 201, ble vist for å levere et p53 uttrykk.
Preclinical studier i menneskelige cellelinjer og dyr med hode og hals kreft har vist at p53 gene er transkribert og oversatt til p53 protein. Henholdsvis ble 5% og 58% av pasienter mottar tre intratumoral injeksjoner av INGN 201 sammen med strålebehandling for over 6 uker vist å ha oppnådd fullstendig og delvis svar. Andre eksempel kan være en gene proapoptotic Vpr protein som ble overført til kreft celler ved virion HIV-1-koding. Disse agentene er introdusert av intravaskulær infusjonen eller intratumoral eller epitumoral injeksjoner. Et eksempel på en mål-terapi mot kreft er en intravenøs administrasjon av liposomal form av tretinoin (ATRA). Behandling av akutt promyelocytic leukemi (APL) med ATRA resulterer alene eller i kombinasjon med kjemoterapi i en nesten komplett syndenes hastighet så høyt som 85% til 95%.
Andre proapoptotic anticancer therapeutics er Genasense som er utviklet av Genta selskapet. Genasense er en phosphothioate oligonucleotide bestående av 18 endret DNA baser. Først, enkelt-stranded DNA molekyl må bli innarbeidet i en kreft celle og mål i mRNA ved å ha en utfyllende sekvens til den.
Dette stoffet hemmer produksjon av en protein kjent som Bcl-2 som er sterkt til uttrykk i mange typer kreft. Dette opp-regulering av Bcl-2 blokkerer utgivelsen av cytochrome c fra mitochondria derved forhindrer apoptose-programmert celledød. Videre synes Bcl-2 å være en stor bidragsyter til både iboende og ervervet motstand mot gjeldende anticancer behandlinger. Inhibiting produksjon av Bcl-2, og Genasense gjør kreft cellene å bli drept av apoptose når behandlet med gjeldende tilstand av kunst-terapi. Interessant Apoptose-inducing stoffet er Velcade som er utviklet i fellesskap av NCI og Millenium Pharmaceuticals. Lietuvos Velcade er hovedsakelig forbundet med reversibel hemming av proteasome og bygge opp mange proteiner inkludert Melankolske. I normale celler leder Melankolske proteinet Apoptose ved å blokkere aktiviteten til Bcl-2. Når Melankolske nivå øker, øker også Melankolske hemming av Bcl-2 og cellene gjennomgår apoptose-programmert. Ikke-kliniske studier har vist at kreft celler er mer følsomme for virkningene av proteasome-hemming enn normale celler.
Utvalgte henvisninger
Adachi, S.L.L., Carson, d. a., Nakahata, T., 2004. Apoptosis indusert ved molekylær målretting terapi i hematological malignancies. Acta Haematologica 111, 107-123.
Ferreira, Richard, Epping, M., Kruyt. F.A.E., Giaccone, G., 2002. Apoptosis: Målet for kreft terapi. Klinisk kreftforskning 8, 2024-2034.
Ghobrial, I.M., Witzig, T.E., Adjei, A.A., 2005. Målretting Apoptose trasé i kreft terapi. CA: En kreft Journal for klinikere 55, 178 194.
Hengartner, M.O., 2000. Biokjemi of apoptosis Hemmere av. Natur 407, 770-776.
Lowe, S.W., Lin, A.W., 2000. Apoptose i kreft. Karsinogenese 21, 485-495.
Tamm, I., Dorken, B., Hartmann G., 2001. Antisense terapi i onkologi: nytt håp for en gammel idé? Lancet 358 489-197.
Tamm, I., Schriever, F., Dorken B., 2001. Apoptosis: implikasjonene av grunnleggende forskning for clinical onkologi. Lancet onkologi 2, 33-42.
No comments:
Post a Comment